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El angioedema hereditario (AEH) es un trastorno autosómico dominante poco frecuente caracterizado por episodios recurrentes de angioedema que afectan la piel y las mucosas del tracto gastrointestinal y las vías respiratorias superiores, pudiendo provocar síntomas incapacitantes u obstrucción mortal de las vías respiratorias. 1-3 La frecuencia de los episodios de AEH varía ampliamente, desde unos pocos episodios al año hasta múltiples ataques al mes. 2 Los episodios suelen comenzar durante la infancia, empeoran durante la pubertad y su gravedad puede variar a lo largo de la vida. 3 La prevalencia estimada del AEH es de aproximadamente 1 de cada 50 000 personas. 1,3,4
El angioedema hereditario se clasifica en dos tipos principales: 1) HAE con deficiencia del inhibidor de la esterasa C1 (C1-INH) (HAE-C1INH) y 2) HAE con niveles normales de C1-INH (HAE-nl-C1INH). 4 HAE-C1INH se asocia con mutaciones en el gen SERPING1, que codifica la proteína C1-INH. Este subtipo se divide a su vez en Tipo I (caracterizado por niveles reducidos de C1-INH) y Tipo II (caracterizado por C1-INH disfuncional), que representan aproximadamente el 85 % y el 15 % de los casos de HAE-C1INH, respectivamente. 4,5 En ambos tipos, la deficiencia cuantitativa o cualitativa de C1-INH causa una activación descontrolada de la vía clásica del complemento y del sistema calicreína-bradicinina, lo que culmina en episodios recurrentes de angioedema. 4,6 A diferencia del HAE-C1INH, el HAE-nl-C1INH se atribuye a mutaciones en genes distintos de SERPING1, aunque su fisiopatología aún no se comprende del todo. 4,7 A pesar de los avances en el diagnóstico del HAE-nl-C1INH, sigue habiendo escasez de datos sobre su manejo óptimo. 7 No obstante, los enfoques terapéuticos actuales reflejan en gran medida los establecidos para el HAE-C1INH.
Terapias farmacológicas para el EAH – C1INH
Varios agentes están actualmente aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para prevenir y/o tratar los ataques de EAH, resumidos en la Tabla 1. 8,9 Los mecanismos de acción varían entre estos agentes dirigidos; ejercen sus efectos en el EAH al inhibir reversiblemente la calicreína plasmática (berotralstat, ecallantide, lanadelumab, sebetralstat); antagonizar el receptor B2 de bradicinina (icatibant); inhibir el Factor XII activado (garadacimab); reducir la producción de precalicreína (donidalorsen); y restaurar la función del C1INH deficiente o disfuncional (C1INH derivado del plasma y C1INH humano recombinante).
Antes de la aprobación de las terapias dirigidas para el angioedema hereditario (AEH), los andrógenos atenuados (p. ej., danazol, oxandrolona, estanozolol) se utilizaban con mayor frecuencia para la profilaxis a largo plazo del AEH. 8,10 Se presume que estos esteroides anabólicos ejercen su actividad aumentando la producción hepática de C1INH. 10 Si bien son eficaces para reducir la frecuencia y la gravedad de los ataques de AEH, su uso se vio limitado por efectos adversos significativos y potencialmente graves. 8,10
tabla 1
| Tabla 1. Agentes aprobados por la FDA para la prevención y el tratamiento del angioedema hereditario (AEH). 8,9 | |||
|---|---|---|---|
| Usar | Droga | Grupos de edad aprobados | Administración |
| Profilaxis de los ataques de angioedema hereditario | Berotralstat (Orladeyo ® ) | Adultos y niños (mayores de 12 años) | PO; autoadministrado |
| C1-INH humano derivado del plasma (Cinryze ® ) | Adultos y niños (a partir de 6 años) | Vía intravenosa; autoadministrada | |
| C1-INH humano derivado del plasma (Haegarda ® ) | Adultos y niños (a partir de 6 años) | Sub-Q; autoadministrado | |
| Lanadelumab-flyo (Takhzyro ® ) | Adultos y niños (a partir de 2 años) | Sub-Q; autoadministrado | |
| Garadacimab-gxii ( Andembry® ) | Adultos y niños (mayores de 12 años) | Sub-Q; autoadministrado | |
| Donidalorsen (Dawnzera ® ) | Adultos y niños (mayores de 12 años) | Sub-Q; autoadministrado | |
| Tratamiento de los ataques agudos de angioedema hereditario | Ecallantide (Kalbitor ® ) | Adultos y niños (mayores de 12 años) | Subcutánea; administrada por profesionales sanitarios |
| Icatibant (Firazyr ® ; genérico) | adultos | Sub-Q; autoadministrado | |
| C1-INH derivado del plasma (Berinert ® ) | Adultos y niños | Vía intravenosa; autoadministrada | |
| C1-INH humano recombinante (Ruconest ® ) | Adultos y niños (mayores de 13 años) | Vía intravenosa; autoadministrada | |
| Sebetralstat (Ekterly ® ) | Adultos y niños (mayores de 12 años) | PO; autoadministrado | |
| Abreviaturas: C1-INH=inhibidor de la esterasa C1; FDA=Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.; HAE=angioedema hereditario; HCP=profesional de la salud; IV=intravenoso; PO=oral; Sub-Q=subcutáneo. | |||
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Nuevas terapias para el angioedema hereditario (AEH) aprobadas en 2025.
Entre los fármacos enumerados en la Tabla 1, garadacimab, donidalorsen y sebetralstat fueron aprobados recientemente en 2025. 11-13 Como se mencionó anteriormente, garadacimab y donidalorsen están aprobados para el tratamiento profiláctico del AEH, mientras que sebetralstat está aprobado para el tratamiento de los ataques agudos de AEH. Los ensayos clínicos fundamentales que llevaron a la aprobación de estos fármacos se resumen en la Tabla 2. 14-19
Estas nuevas terapias se distinguen por sus mecanismos de acción únicos y/o ventajas en la administración. 8,11-13 Garadacimab es la única terapia aprobada por la FDA que inhibe el inicio de la cascada del HAE al dirigirse al factor XII activado (FXIIa), el primer factor en el sistema de activación por contacto. 8,11 Garadacimab ofrece una dosificación subcutánea mensual para todos los pacientes desde el inicio y se administra a través de un autoinyector sin citrato en ≤15 segundos; esta formulación está diseñada para una autoadministración conveniente y una protección sostenida a largo plazo. De manera similar, donidalorsen está diseñado para la autoadministración en 10 segundos utilizando un autoinyector de un solo uso sin citrato. 8,12 Donidalorsen es la primera y única terapia profiláctica dirigida al ARN para el HAE que ofrece el tiempo más largo entre dosis (es decir, cada 4 u 8 semanas). Sebetralstat es el primer y único tratamiento oral a demanda aprobado por la FDA para los ataques agudos de HAE. 8,13 Está pensado para ser tomado al inicio de los síntomas, ofreciendo una alternativa a las terapias inyectables.
Debido a su reciente aprobación, garadacimab, donidalorsen y sebetralstat no se mencionan en las guías de práctica clínica actuales para el angioedema hereditario (AEH); sin embargo, es probable que se incluyan en futuras actualizaciones de las guías. 4,20
tabla 2
| Tabla 2. Estudios pivotales de fase 3 de garadacimab, donidalorsen y sebetralstat. 14-19 | ||||
|---|---|---|---|---|
| Estudiar | Diseño | Temas | Intervenciones | Resultados clave |
| Garadacimab | ||||
| Craig 2023 14VANGUARD | Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de fase 3 | N=65 pacientes (≥12 años de edad) con angioedema hereditario tipo I o tipo II; edad media, 41,2 años (rango, 12 a 69 años) | Garadacimab (dosis de carga subcutánea de 400 mg seguida de 200 mg mensuales) o placebo equivalente durante 6 meses. | Número medio de ataques de angioedema hereditario (AEH) confirmados por el investigador al mes con garadacimab frente a placebo: 0,27 frente a 2,01; diferencia porcentual en las medias de -87 % (IC del 95 %, -96 a -58; p < 0,0001).
Los resultados del análisis intermedio de la extensión abierta en curso del estudio VANGUARD respaldan la seguridad y eficacia a largo plazo de garadacimab durante un período de exposición medio de 13,8 meses. 15 |
| Donidalorsen | ||||
| Riedl 2024 16OASIS-HAE | Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de fase 3 | N=90 pacientes (≥12 años de edad) con angioedema hereditario tipo I o tipo II; edad media, 37 años (rango, 12 a 68 años) | Donidalorsen (80 mg subcutáneos) o placebo una vez cada 4 u 8 semanas durante 24 semanas. | La tasa media de ataques desde la semana 1 hasta la semana 25 fue un 81 % menor (IC del 95 %, 65 a 89) en el grupo de donidalorsen de 4 semanas que en el grupo placebo (p < 0,001) y un 55 % menor (IC del 95 %, 22 a 74) en el grupo de donidalorsen de 8 semanas que en el grupo placebo (p = 0,004).
Los resultados del análisis intermedio de 16 semanas de la extensión abierta en curso (OASISplus) respaldan la seguridad y eficacia a largo plazo de donidalorsen. 17 |
| Sebetralstat | ||||
| Riedl 2024 18KONFIDENT | Ensayo cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de tres vías | N=136 pacientes (≥12 años de edad) con angioedema hereditario tipo I o tipo II; edad media, 39,5 años (rango, 25 a 49 años) | Sebetralstat (300 mg o 600 mg por vía oral) o placebo (hasta 2 administraciones) | El tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas con sebetralstat 300 mg y 600 mg fue más rápido que con placebo (p<0,001 y p=0,001 para las dos comparaciones, respectivamente), con un tiempo medio hasta el alivio de los síntomas de 1,61 horas, 1,79 horas y 6,72 horas, respectivamente.
Los resultados del análisis intermedio de la extensión abierta en curso (KONFIDENT-S) respaldan la seguridad y eficacia continuas de sebetralstat; en el momento del corte de datos, aproximadamente el 84 % y el 13 % de los ataques fueron tratados con sebetralstat y placebo, respectivamente. 19 |
| Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; EAH = angioedema hereditario; PO = oral; Sub-Q = subcutáneo. | ||||
Conclusión:
La reciente aprobación de garadacimab, donidalorsen y sebetralstat representa una notable expansión en el panorama terapéutico del angioedema hereditario (AEH), ofreciendo mayor personalización, comodidad y nuevos mecanismos de acción. A medida que estos fármacos se integran en la práctica clínica, tienen el potencial de redefinir las estrategias de manejo profiláctico y/o agudo del AEH, superando las limitaciones de los tratamientos anteriores y mejorando la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, aún no se han establecido completamente la seguridad a largo plazo, la duración del efecto ni los resultados en la práctica clínica real. Además, se justifican estudios comparativos para orientar la selección óptima del tratamiento y aclarar la eficacia relativa, la tolerabilidad y las preferencias de los pacientes entre las terapias disponibles.
Fuente: https://dig.pharmacy.uic.edu/faqs/2025-2/october-2025-faqs/what-new-drugs-are-available-for-the-management-of-hereditary-angioedema/
