El hallazgo se presentó en la 27ª Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Terapia Genética y Celular, celebrada en Baltimore, Maryland, del 7 al 11 de mayo de 2024.

El AEH es causado principalmente por mutaciones en el gen SERPING1 , que provocan una «disfunción de su inhibidor de la proteína C1 codificada (C1-INH)». C1-INH se reconoce como el principal inhibidor de las vías del complemento y del sistema calicreína-cinina.

El C1-INH defectuoso aumenta la actividad de la calicreína plasmática, lo que conduce a la escisión del cininógeno de alto peso molecular (HMWK) y la formación de bradicinina. La bradicinina, a su vez, se une a los receptores B2 del epitelio vascular, lo que se ha demostrado que provoca vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular.

DX88 es un inhibidor potente y específico de la calicreína plasmática con una vida media muy corta, que disminuye su capacidad para suprimir los ataques de angioedema.

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En el estudio actual, los investigadores intentaron evaluar si la expresión a largo plazo de DX88 mediante la terapia génica dirigida al hígado basada en AAV podría ser beneficiosa en el tratamiento del AEH. Diseñaron un vector basado en rAAV8 destinado a expresar la proteína de fusión DX88-HSA (AAV8-DX88-HSA).

Los resultados del estudio mostraron que el DX88-HSA purificado in vitro generado a partir de células 293F transfectadas fue capaz de inhibir la actividad de la calicreína plasmática en suero de mono o humano activado por sulfato de dextrano 20 μg/ml a un valor de concentración inhibidora media máxima aproximada de 250 nM.

Los vectores de secuencia optimizada se asociaron con un aumento de 10 veces en el nivel de expresión de DX88-HSA en comparación con la secuencia de tipo salvaje (WT) observada en ratones. Después de una única inyección de 5e11-vg/kg, AAV8-DX88-HSA expresó de forma estable la proteína de fusión durante al menos 24 semanas. Es de destacar que el nivel de expresión de calicreína plasmática humana en el modelo de ratón fue 1,5 veces mayor que el del suero humano normal.

Además, la concentración plasmática de HMWK se redujo significativamente en comparación con la de los ratones WT, lo que es consistente con la mayor actividad de la calicreína plasmática debido a su sobreexpresión. Después de la administración de AAV8-DX88-HSA, se observó un aumento en el nivel de HMWK y una marcada disminución en la actividad de la calicreína plasmática, lo que fue indicativo del efecto inhibidor activo de DX88 facilitado por el vector. También se informó una supresión simultánea de la permeabilidad vascular.

«Los datos in vitro e in vivo demostraron que AAV8-DX88-HSA inhibía fuertemente la actividad [de la calicreína plasmática]», explicaron los autores. «Estos resultados respaldan un mayor desarrollo de la expresión de la proteína de fusión DX88 mediada por AAV como un enfoque potencial para tratar el AEH», concluyeron.

Referencia

Guo W, Guo Y, Ji S, et al. «Eficacia mejorada a largo plazo de un vector AAV8-DX88-HSA para el tratamiento del angioedema hereditario» . Resumen presentado en: 27ª Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Terapia Génica y Celular (ASGCT); 7 al 11 de mayo de 2024; Baltimore, Maryland. Resumen 1477.

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