Avner Reshef, MD, es director del Centro de Investigación de Angioedema en el Centro Médico de la Universidad Barzilai en Ashkelon, Israel, 6 millas al norte de Gaza.
ASHKELON, Israel—Durante más de medio año, a pesar de los ataques con cohetes de Hamás contra su hospital y de una guerra brutal que asola la cercana Franja de Gaza, el Dr. Avner Reshef, uno de los principales expertos del mundo en angioedema hereditario (AEH), ha seguido atendiendo pacientes. con la rara enfermedad.
El Dr. Reshef es director del Centro de Investigación de Angioedema en el Centro Médico de la Universidad Barzilai en esta ciudad de 150.000 habitantes ubicada a sólo 6 millas al norte de la frontera de Israel con Gaza.
«Durante las primeras dos o tres semanas de la guerra, no estuvimos operativos», dijo el Dr. Reshef, que también dirige el Servicio de Alergia e Inmunología de Barzilai. “Pero como este lugar es muy seguro y en realidad fue construido con este propósito [de operar durante tiempos de guerra], pudimos abrir nuestra clínica. El principal problema, especialmente al principio, era que los pacientes tenían miedo de viajar aquí porque el sur e incluso el centro de Israel estaban bajo intenso fuego de cohetes”.
Entrevistado en su clínica a prueba de misiles al final de un largo pasillo dos niveles bajo tierra, el Dr. Reshef dijo que el AEH afecta a unas 150.000 personas en todo el mundo, incluidas unas 300 en Israel.
“Tengo una familia de la cual 8 de 13 miembros ya están afectados. Y tenemos familias con 5 niños, de los cuales sólo 1 está afectado, por lo que nunca podremos saberlo”, dijo a Rare Disease Advisor. “Israel es un país pequeño, con sólo 9,5 millones de habitantes. Debido a una mayor concienciación de los médicos en centros como el mío, los pacientes israelíes reciben muy bien atención”.
El Dr. Reshef desarrolló un interés permanente por el AEH hace años, después de diagnosticar la enfermedad en algunos pacientes que habían acudido a verlo por alergias.
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«El angioedema hereditario es uno de los muchos síndromes que se manifiestan por ataques recurrentes y severos de hinchazón», dijo el médico de 75 años, que se educó en Israel y realizó trabajos de posgrado en alergia e inmunología clínica en la Universidad Johns Hopkins en Baltimore. Maryland.
Reconocido por primera vez en 1882 por el cirujano alemán Heinrich Quincke , el AEH fue descrito clínicamente por el médico canadiense William Osler en 1888. Pero no fue hasta la década de 1970 que los médicos comprendieron el mecanismo real y la genética de la enfermedad. Hasta entonces, alrededor de un tercio de los pacientes con AEH morían habitualmente por asfixia debido a la inflamación de la garganta.
El AEH es un trastorno autosómico dominante, lo que significa que un niño tiene un 50% de posibilidades de heredarlo si alguno de los padres tiene la enfermedad. No hay forma de predecir cómo se desarrollará un ataque en un paciente individual.
Durante décadas, el tratamiento principal para el AEH fue la suplementación, en forma de inyecciones intravenosas de inhibidor C1 derivado del plasma extraído del plasma humano. «Pero los nuevos fármacos atacan o apuntan a ciertos pasos de la cascada enzimática», dijo el Dr. Reshef. «Estos medicamentos se basan en anticuerpos monoclonales, que son mucho más seguros y pueden administrarse en intervalos más largos en el futuro, y eso ya está sucediendo».
En febrero de 2023, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) aprobó lanadelumab (Takhzyro ® ) de Takeda para el AEH en pacientes de tan solo 2 años de edad. La terapia de inyección subcutánea ya había recibido la aprobación de la FDA en 2018 para pacientes de 12 años en adelante. Lanadelumab, un anticuerpo monoclonal IgG1 completamente humano, es un inhibidor de la calicreína plasmática que previene los ataques de hinchazón típicos del AEH.
El Dr. Reshef dijo que alrededor de 50 pacientes en Israel están tomando lanadelumab, mientras que un número no especificado de otros están tomando berotralstat (Orladeyo ® ), un fármaco oral desarrollado por BioCryst Pharmaceuticals. Ambos medicamentos se dirigen a la misma enzima, la calicreína. La diferencia, dijo, es que berotralstat, que aún no se ha probado en niños, debe tomarse todos los días, mientras que lanadelumab se puede inyectar una vez cada 2 o 3 semanas.
“Este es un gran paso para mantener la enfermedad al ofrecer un tratamiento que evite cualquier tipo de visita a urgencias y todas las situaciones de emergencia en las que los pacientes puedan acabar ahogándose o teniendo dolores abdominales muy intensos”, afirmó.
Con ese fin, el Dr. Reshef fue coautor de un estudio publicado el 1 de abril de 2023 en The Lancet . El ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, conocido como VANGUARD, analizó el uso profiláctico de garadacimab , un inhibidor del factor XIIa desarrollado por CSL Behring, para tratar el AEH.
El ensayo involucró a la clínica del Dr. Reshef en Ashkelon, así como a sitios en los EE. UU., Canadá, Alemania, Hungría, Japón y los Países Bajos. De un grupo inicial de 80 pacientes, 39 fueron asignados aleatoriamente para recibir una dosis de carga de 400 mg de garadacimab subcutáneo en 2 inyecciones de 200 mg cada una el día 1, seguidas de 5 dosis mensuales autoadministradas adicionales de 200 mg.
Otros 25 pacientes recibieron placebo de volumen equivalente. Durante el período de tratamiento, aquellos que tomaron garadacimab sufrieron cero ataques de AEH, en comparación con 1,35 por mes para los pacientes que recibieron placebo, lo que sugiere otro posible tratamiento para la enfermedad.
“Durante los últimos 15 años aproximadamente, ha habido una tendencia que hace que los pacientes sean autónomos, no solo con lanadelumab sino también con tratamientos agudos a demanda, como icatibant , que ya salvó muchas vidas, porque los pacientes están capacitados para inyectarse ellos mismos en casa. ,» él dijo. “Incluso si tienen un ataque en la garganta, un ataque en la laringe, pueden inyectarse ellos mismos y luego ir a la sala de emergencias para un seguimiento adicional. Esto ya ha cambiado el escenario del angioedema”.
Varios ensayos en curso utilizan un virus vector adenoasociado (AAV) para insertar un gen faltante en el ADN, aumentando la actividad inhibidora de C1 para provocar que el cuerpo comience a producir una enzima específica .
«Esto significa que tal vez en un futuro cercano, en lugar de complementarlo desde el exterior, una persona comenzará a producir por sí misma la enzima que falta», dijo el Dr. Reshef. «Me sorprende que unas siete u ocho empresas ya estén desarrollando y probando nuevos medicamentos y nuevas vías de tratamiento para una enfermedad tan rara».
En Nueva Zelanda, la inmunóloga clínica Hilary Longhurst, PhD, a quien el Dr. Reshef considera una amiga cercana, dirigió un ensayo utilizando la terapia génica CRISPR/Cas9 in vivo para tratar el AEH. La terapia en investigación, NTLA-2002, administrada a 10 pacientes en dosis de 25 mg, 50 mg o 75 mg durante una única infusión, se dirige al gen de la calicreína B1 (KLKB1) , reduciendo así los niveles de calicreína plasmática total.
El tratamiento de edición genética podría transformar la vida con AEH
El estudio, publicado el 31 de enero de 2024 en The New England Journal of Medicine , se realizó en la Universidad de Auckland en Nueva Zelanda, la Universidad de Cambridge en Inglaterra y el Centro Médico de la Universidad de Ámsterdam en los Países Bajos. Hasta ahora, los 10 pacientes no han tenido más ataques de hinchazón, afirmó el Dr. Longhurst en un comunicado de prensa .
«Parece que el tratamiento de dosis única proporcionará una cura permanente para los síntomas muy incapacitantes de mis pacientes con angioedema hereditario», dijo el Dr. Longhurst. «Además, por supuesto, existe un enorme potencial para el desarrollo de tratamientos CRISPR/Cas9 similares para otros trastornos genéticos».
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